稳健的粉体、剂型激光粒度仪颗粒粒径质控评价

引言

经过多年的发展，我国医药农化产业已形成了从原药生产、制剂加工、原材料、中间体配套、代谢/毒性测定、残留分析和安全评价等的完备产业链，规模位居世界首位。近些年在增效和环保的大方针下，业界对多种相关粉体和制剂研发、技术创新和质量提升的要求形成共识，产业进一步加快整合的同时伴随着产品质量和性能的快速进步，使得我国粉体和制剂工业具有了参与国际竞争的实力，逐渐由大向强发展。

各种制剂和粉体是由多种不同尺寸及粒径分布（以下简称粒度）的颗粒原料组成的固-液、固-气或液-液相混合体系。在颗粒的研制、加工及应用过程中，颗粒的粒度设计是控制制剂溶解性、界面反应速率、吸附性、贮藏稳定性、流变行为、涂布填充性能、缓释性和生物活性等的重要手段。高精准的粒度测试分析方法开发、稳健的粒度质量控制体系的建立及科学的产业链中真实的粒度信息的交换等，对于在工业企业及产业链中减少质量风险、提高产品附加值、引领绿色发展是至关重要的一环。本文以此为出发点，结合欧美克仪器有限公司（以下简称欧美克）20多年在多种工业粒度控制的经验积累，对粒度测试中的诸多影响因素进行具体评价分析，并给出改善意见，以供制剂企业参考。

1. 多剂型/粉体颗粒表征相关理化现象和表征方法

对颗粒群体的物理化学性质进行的科学评价被称为颗粒表征。粉体/悬浮液/乳液的颗粒粒度表征是多种剂型和粉体的主要质量指标，在各个工业环节的粒度监控是现代化制剂生产的重要手段，有利于产品标准化和质量控制。

粉末/悬浮液/乳液中的颗粒在微观上的差异主要影响物料的以下宏观特性：物理性质（溶解性、吸附性、堆积和填充性能、色泽质感等）、 化学活性 （催化活性、包覆效果、亲疏水性、药效/缓释性能/凝固时间等）、 流变行为（流动性、倾倒特性、滑动分层特性、成膜性等）、稳定性（胶体稳定性、浆料乳液电化学特性等）……。所有微观差异中影响物料特性的最显著的因素是颗粒的粒度，除此以外，也与颗粒的表面特性（形貌/表面积/电化学特性等）、颗粒和介质的相互作用、颗粒的孔隙/缺陷/结晶度/晶型/成份/纯度/均匀性等息息相关。理想的颗粒质控宜根据应用需求在不同的物料特性上进行实验设计测量分析，本文以粒度分析为例，介绍激光粒度仪用于稳健的颗粒质量控制的一些相关信息。

2. 颗粒粒径分布结果的评价

现代激光粒度仪依据米氏散射理论通过对被分散颗粒的散射光线的多角度光能分布的测量，反演计算颗粒的粒度。同许多测量仪器一样，其测量结果通常以量化数值和分布图来反映颗粒粒度信息。通常以D50中值粒径来代表颗粒整体的尺寸信息，以D10、D90边界粒径来代表颗粒整体中小颗粒和大颗粒的尺寸信息。粒度的微分分布图适宜用来直观地查看颗粒粒径分布的大致范围和各粒径段的丰度，而累积分布图表示颗粒从最小到某一代表粒径值范围内的颗粒占总的颗粒的百分比含量。

图1.颗粒粒度微分分布中的特征粒径

理想上，在粉体的研发和生产中，粒度仪质控的主要功能是精准地识别批次样本之间的颗粒群体和组份尺寸的变化，粒度仪测量结果应该跟随样本粒度变化而同步变化。但是，和所有的测量方法一样，激光粒度仪的粒度测量结果同样存在不可避免的测量偏差（以下称为真实性）。有时候测量偏差甚至远大于样品波动，此时仪器测试的结果对于质控存在巨大的风险。举个例子来说，如果某剂型颗粒越细越好时，为了满足产品质量要求同时对抗多种不确定的测试风险，企业可能会在检测达到要求的粒径测量结果后，将颗粒磨更细一些。但如此一来，生产的消耗和时间成本必然也同步提高了，牺牲了产品的竞争力。随着粉体工业对于粒径的质控精度要求越来越严格，对于实际测量结果中出现的偏差结果的来源进行精确的把控对于精益生产至关重要，有助于粒度仪用户不断提高质控水平以提高产品质量一致性，减少质控风险。

图2.颗粒粒度累积分布中的特征粒径质控范围

3. 影响颗粒粒度测试结果真实性的主要因素

3.1 样品

理想的粒度测试结果应该反映样品或样品应用效果的变化。

3.1.1 样品颗粒与测试介质相互作用

在常见的医药农化制剂湿法粒度测试中，样品中颗粒在测试介质中的微溶或膨胀是一个常见现象。我们选取了25%嘧菌酯水悬浮剂进行测试，在向介质水中加样后每12秒一次连续监测其遮光率和特征粒径D50的变化如下图所示。

图3.左：加样后遮光率的变化，右：加样后D50的变化

由上图所示，加入嘧菌酯样品至进样器中搅拌分散后，发现遮光率呈不断下降趋势，5分钟时间内从接近10%下降到5%左右，显示了悬浮剂颗粒的量在水中不断溶解减少。随着水中嘧菌酯溶解度增大趋于饱和，溶解速率逐渐减慢。由于小颗粒比表面积更大，比大颗粒溶解速率更快，D50结果也呈现出先较快速增大后逐渐变得缓和的过程。由于溶解饱和后的奥氏熟化（小颗粒溶解，大颗粒结晶长大）现象，微溶颗粒分散体系并不会因为介质中颗粒溶解度饱和而稳定，特征粒径值常呈现一定的波动。在本次加样测试中D10、D50、D90测量最大值与最小值差异分别达到11.8%、10.9%、6.8%. 以上结果偏差仅仅是一次取样中观察到的，如果不严格控制测试条件进行多次取样、多台仪器、多人操作所得的结果重现性偏差将会更大，势必对该样品的质控将造成困扰。在多种微溶样品的测量实践中，由于颗粒分散和溶解同时发生，不同物料表现出的粒径变化趋势可能不同，更增加了测试的复杂性。

3.1.2 颗粒形貌的影响

微观的颗粒并非都是球形，不同形状、表面粗糙度和孔隙的颗粒，即使拥有完全一样的粒度，其应用效果也可能是有较大差异的。在粒度测试基础上配合颗粒形貌的分析能更好的指导配方的开发和产品质量的控制。

3.1.3 颗粒团聚或易碎

粒度仪测量的颗粒粒径是样品颗粒的分散粒径，即测试结果代表了通过检测窗口的彼此独立的颗粒的粒度，仪器并不会识别所测颗粒是未被分散开的团聚颗粒或者被破坏碎裂的颗粒。因此科学的分散样品对测试结果的代表性至关重要，具体内容将在下面方法的章节中介绍。

3.2 仪器

市面上可选的粒度分析仪器繁多，其中静态光散射激光粒度仪，由于其具有测量粒径范围宽（从纳米到毫米量级）、适用范围广 （粉体/悬液/乳制剂颗粒等）、重现性好、测量结果准确可靠、测量时间快、自动化程度高等优点成为医药农化制剂和粉体工业研发和生产的关键型仪器。企业宜根据颗粒样品特性及具体的质控要求选择合适性能的激光粒度仪，重点关注与质控直接相关的仪器测试的稳定性和灵敏度。稳定性代表了仪器对相同样品测试结果的一致性，常用重现性指标来进行评价。灵敏度代表了仪器对样品细微差别或少量组份的精确测量分析能力，常用分辨能力来进行评价。仪器的光学设计、零配件的精密度、反演算法、维护需求往往与其测试性能直接相关。此外，亦需根据样品特点选择适宜的进样分散附件，例如油悬浮剂宜选用耐腐蚀油性介质专用进样系统，可溶性粉剂宜选用干法分散进样系统等。

3.3 方法

粒度测试样品前处理，取样、加样、分散等与分析结果直接相关的操作方法的建立统称为粒度测量的方法开发。由于粒度测量通常在低浓度条件下进行，取样和分散是大多数样品测试必不可少的步骤。不同特性的样品，影响测量结果的主要因素不尽相同。一般来说，固体粉末和浆料含有大颗粒时，取样代表性影响较大；而颗粒粒径较细时，分散的一致性又成为了主导因素；部分宽分布的样品，例如在原药的干法测试中，是否完全测量一次取样的所有颗粒直接决定了测试结果的代表性。常见的样品分散手段有搅拌，超声，分散解聚剂，分散压力，下料速度等，通过不断优化方法，可以提高粒度测试结果的真实性。

3.4 参数

依据米氏散射理论粒度反演计算，50um以下细颗粒的粒度结果的准确性依赖于颗粒光学参数设定，包括样品和介质的折射率实部和虚部（又称为吸收率）。此外，测试时合理的分析模型，测量时间，遮光率等参数也直接影响测试结果真实性。

参考文献：

[1] GB/T 19077-2016/ISO 13320:2009 粒径分布-激光衍射法 Particle size analysis-Laser diffraction methods 中国标准出版社 2016.5

[2] 沈兴志. 农药剂型开发生产中稳健的激光粒度仪颗粒粒径评价.世界农药. 2020年7月 第42卷第7期:41-51

[3] 沈兴志，吴瑾. 采用激光粒度仪对油悬浮剂粒度测试的探讨.中国农药. 2017.6:58-63

* 该论文已发表于：《世界农药》2020年7月42卷第7期：41-51《农药剂型开发生产中稳健的激光粒度仪颗粒粒径评价》