上海有机所在芳烃的三氟甲基化研究中取得进展

　　近日，中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学重点实验室金健课题组在芳烃的三氟甲基化研究中取得新进展（图1）。光氧化还原催化与芳基亚砜的结合，为三氟甲基自由基以及类似自由基的产生提供新的途径，相关研究成果发表在Cell Reports Physical Science（DOI: 10.1016/j.xcrp.2020.100141）上。

　　氟是电负性最大的元素，且原子半径小，在药物分子中引入氟原子或含氟基团可以提高药物分子的膜透性、代谢稳定性和生物利用度等。三氟甲基是药物分子中常见的含氟基团之一，且大多数处在芳烃结构上。因此，芳烃的三氟甲基化研究近年来得到研究人员的广泛关注。其中，芳烃碳氢键的直接三氟甲基化符合分子结构后期修饰的策略而深受新药研发领域的欢迎。除了过渡金属催化的碳氢活化/三氟甲基化策略，三氟甲基自由基对芳烃的亲电加成是另一行之有效的途径。现已证明多种三氟甲基试剂可以作为三氟甲基自由基的前体，但存在价格昂贵、操作不便或需要多步合成等方面的局限性。

　　从原子经济、试剂成本、易操作性等角度来看，三氟乙酸是三氟甲基的理想来源。但是由于其极高的氧化电势，需要在强氧化剂、高温加热或紫外线照射等剧烈条件下才能转化为三氟乙酸自由基，随后释放二氧化碳生成三氟甲基自由基（图2A）。如何在温和的条件下直接实现三氟乙酸到三氟甲基自由基的转化，具有挑战性。研究发现，三氟乙酸在可见光氧化还原催化条件下，能够被芳基亚砜活化，转化为三氟甲基自由基，从而对芳烃碳氢键直接进行三氟甲基化（图2B）。当采用相应的氟代羧酸时，该反应可以进一步拓展到一氯二氟甲基化和全氟烷基化。这一简便的方法有望应用于天然产物和药物分子的后期修饰，助力生物活性分子的开发。

　　研究工作得到国家自然科学基金委、中科院、上海市科学技术委员会、上海有机所和中科院天然产物有机合成化学重点实验室的资助。

图1.芳烃的三氟甲基化、一氯二氟甲基化及全氟烷基化

图2.三氟甲基化反应的设计思路