含铜抗菌钛合金研究取得重要进展

医用金属材料（钛合金、不锈钢、钴基合金等）因具有优异的综合力学性能、加工成形性能和临床使用的可靠性，在骨科、齿科、管腔支架等临床领域获得大量应用，如心血管支架、骨折固定器械、人工关节、脊柱矫正、牙种植体等。随着我国逐渐步入老龄化社会，心脑血管疾病、骨质疏松性骨折、牙缺失等问题日益增多，用于人体组织器官修复和替换的金属医疗器械扮演着不可替代的重要角色。

然而，医疗器械引发的细菌感染问题已成为临床上长期存在的痛点问题。针对金属植入器械引发感染的重要临床问题，中科院金属所杨柯、任玲研究团队提出了发展抗菌医用金属的创新思想。近期，团队研发的抗菌Ti-Cu牙种植体、抗菌Ti6Al4V-Cu骨折固定器械在口腔、骨科等领域中的应用研究取得重要进展。    

针对牙种植体周围炎频发等口腔临床问题，团队与香港中文大学、中国科学院深圳先进技术研究院、中国人民解放军北部战区总医院口腔科合作，通过高糖饮食并利用比格犬口腔自身细菌构建动物模型，对标市售性价比高、用量大的登腾种植体，首次利用宏基因组学技术从口腔微生态平衡角度研究了Ti-Cu种植体的抗感染机制及其对口腔微生物组的影响。

研究结果表明，与登腾种植体相比，Ti-Cu种植体能维持其周围厌氧菌和需氧菌之间的菌群平衡，促进口腔正常有氧呼吸代谢微环境，避免微环境趋于厌氧与酸化，抑制厌氧产酸菌繁殖，进而抑制种植体周围炎的发生（图1）。这一结果打破了“抗菌材料在动物体内杀死细菌”的传统观念。相关研究成果于6月16日在线发表在Bioactive Materials杂志上。金属所2019级博士生刘徽为第一作者，中国人民解放军北部战区总医院口腔科汤雨龙副主任医师为共同第一作者，金属所任玲项目研究员、香港中文大学秦岭教授、金属所杨柯研究员为通讯作者。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是骨科临床上常见的毒性较强的细菌，非常容易引发骨科植入医疗器械的细菌感染。MRSA已被世界卫生组织列为对公众健康构成重大威胁的病原体。针对以上骨科临床问题，团队与上海交通大学附属第九人民医院骨科戴尅戎院士团队合作开展抗菌Ti6Al4V-Cu骨针在动物体内抗MRSA感染作用研究。研究结果表明，Ti6Al4V-Cu骨针可有效抑制骨内发生MRSA感染，而Ti6Al4V骨针植入后出现严重的骨组织肿大、炎症组织、表面粘附大量细菌等临床感染现象（图2）。抗感染机制研究表明，Ti6Al4V-Cu通过抑制细菌生物膜形成以及粘附相关基因表达，抑制了植入物感染的发生。该研究结果发表在Acta Biomaterialia杂志上。上海交通大学庄怡富医师为第一作者，金属所任玲项目研究员为共同第一作者，金属所杨柯研究员、上海交通大学附属第九人民医院骨科戴尅戎院士为通讯作者。

团队研发的Ti-Cu、Ti6Al4V-Cu抗菌钛合金在发挥抗感染功能的同时，兼具优异的生物安全性。目前，Ti-Cu、Ti6Al4V-Cu均已在四川医疗器械生物材料和制品检验中心完成全部生物相容性检测，包括细胞毒性、致敏最大剂量、刺激、急性全身毒性、骨植入、Ames、染色体畸变、TK基因变等，材料完全符合国家医用钛合金标准的相关要求。以上研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点与面上项目、中国科学院国际合作重点项目、辽宁省“兴辽英才计划”等项目的资助。

图1  Ti-Cu合金抑制牙种植体周围炎机制图

图2  Ti6Al4V-Cu骨针抗感染研究