美国研究团队《Science》：银纳米粒子助力镍催化实现电化学sp2-sp3脱羧偶联反应

颗粒在线讯：萜烯化合物的合成在有机合成历史中占有重要而特殊的地位。现代有机合成中常用的方法和工具，例如逆合成分析、立体电子效应、构象分析、周环反应规则等等均来自于这一领域。萜烯作为一种天然产物，也给人们的各种天然产物全合成方法提供了丰富的灵感，促进了全合成领域的发展。除了在合成领域的贡献，萜烯在自然界和医药领域也具有十分重要的作用，在最近引起了越来越多相关从业者的关注和重视。例如，作为药物，从调节人体生理到治疗相关疾病，萜烯展现了广泛的活性。此外，萜烯还普遍存在于精细化工行业，并存在于商业香料和食品添加剂中。目前用于合成萜烯类化合物的方法是阳离子烯烃环化。尽管这一用于合成萜烯的工具十分强大，但是该方法中多不饱和前体的构建仍然充满挑战。并且目前合成萜烯类化合物的方法仍然是非模块化的，即使用的构建块没有清楚地映射到最终合并生成的产品上。此外，这些方法也缺乏对烯烃几何结构的控制，即控制产生的sp3碳原子的立体化学，并且合成过程中也需要各种官能团的相互转换。这些限制导致目前的方法都不能快速、模块化和受控的合成萜烯。

在该工作中，来自美国Scripps研究所的Phil S. Baran教授、康奈尔大学的Héctor D. Abruña教授以及犹他大学的Scott L. Anderson教授团队利用由银纳米粒子修饰的电极实现了镍催化的电化学sp2-sp3脱羧偶联反应，并通过使用简单的模块化构筑基元直观地组装成萜烯天然产物和复杂的多烯。该工作以题为“Modular terpene synthesis enabled by mild electrochemical couplings”发表在《Science》上。

【反应条件探索】

最初，作者使用超过三当量的化合物1在低温下使用正丁基锂与氯化锌转换为有机金属化合物，并与氧化还原活性的酯进行脱羧偶联，所得产物3的脱保护和氧化为随后的偶联奠定了基础。虽然这一过程具有一定的可行性，但这种方法没有达到最初计划的模块化和温和条件的目标。随后，经过多种尝试，作者发现，鉴于电化学的异质性，通过0.3当量的硝酸银在电极上沉积一层银纳米粒子后，可以显着提高化合物4和5的电化学脱羧偶联反应效率和官能团兼容性，以50%的效率的得到镍催化偶联产物6。并且反应在室温下即可进行，对水和酸的容忍性比较高。为了验证硝酸银在该电化学反应中的必要性，作者使用5和7作为模型底物，在不加硝酸银的情况下，二者的偶联产率仅有19%，而加入0.3当量的硝酸银，偶联产率可以提高为52%。而使用纯银或镀银的电极，该反应的效果不佳，偶联产率仅为20%或小于5%，使用而沉积在 RVC（网状玻璃碳）电极上的银纳米颗粒可以在不添加硝酸银的情况下使反应产率达到53%，这进一步证明了银纳米粒子沉积在该反应中的必要性。最后，通过在没有电流的情况下进行反应或使用化学计量的化学 (Mg) 还原剂，证实了电化学在该过程中的关键作用。

图1. 反应概述

图2. 反应条件筛选

【应用于全合成和形式合成】

在建立了银纳米粒子和镍催化的电化学C-C偶联方法后，作者将这种方法应用于13种萜烯类化合物的合成。通过这些化合物的合成，作者展示了这种方法对各种官能团的耐受性，例如包括环氧化物、炔烃、醇、碘乙烯上的游离羧酸、酯、醚、酮、烯酮、醛、富电子（杂）芳烃、β-酮酯和二烯等。

该方法操作的简便也可以直观的体现在黄体酮 (8)、celastrol (9) 和异甜菊醇 (10)的合成中。8 的无保护基团合成起始于两种简单酸 4（原位活化）和 5（通过碳碘化和氧化分两步制备）的电化学交叉偶联。接着将产物酸6原位活化并与带有游离醇的碘乙烯11偶联。醇12通过Appel反应条件转化为溴化物13，并使用电化学反应与 2-碘代-3-甲基环戊烯酮偶联，从而直接提供所需的多烯端点 (8)。该方法无需官能团保护，相比之前报道的条件，反应大为简化。

9的合成开始于酸14的原位活化并与5进行电化学偶联。随后将产物酸15活化并与带有反应性醛的四取代的碘乙烯16偶联以完成celastrol 9的合成。该过程一共分5步。相比前面的报道，反应过程也得到了简化。

10的合成使用前体17和18，使用电化学偶联条件以53%收率克级量合成酸19，并与含碘烯烃20原位偶联，合成目标产物10。

此外，使用这种温和的电化学反应方法，作者同样实现了(-)-ambliol A的立体选择性合成，以及（E)-α和β-红没药烯、加州红鳞性信息素、E，E-高法呢醇以及橙花醇等的顺反异构选择性克级量合成。

图3. 多种萜烯类天然产物的合成

【反应机理】

作者通过沉积银纳米粒子电极表明的SEM图像以及各种模型反应电化学曲线的分析，提出了该反应过程可能的机理。首先加入的硝酸银与体系中的氯化物产生沉淀，生成氯化银并沉积在电极表明，并在阴极镁的作用下被原位还原为银纳米粒子参与随后的催化反应。实验表明，不同的氯化物对产生的银纳米粒子的沉积形貌具有较大的影响。以5和7的偶联作为模型反应，在无氯化物存在条件下，电极表面沉积的银纳米粒子较大，此时催化的5与7的偶联产率仅有24%；在使用氯化锂的条件下，电极表面的银纳米粒子沉积为较小，较均一的颗粒，此时的催化效果为41%；而同样使用氯化锂，但对体系长时间搅拌的情况下，电极表面沉积的银纳米粒子组成树枝状，催化效果也下降为17%。

沉积有银纳米粒子的电极可以促进具有氧化还原活性的酯RAE与二价Ni 催化剂发生氧化还原反应，RAE脱羧转变为自由基R2·，被还原的一价镍催化剂与烯烃碘化物发生氧化加成转变为三价镍中间加合物，随后该中间体脱去一个X基团转变为二价镍加合物。该加合物与自由基R2·发生氧化加成，在此产生三价镍的R2加合物。随后，Ni中心上的R2与烯基发生还原消除产生R2与烯烃偶联的产物。镍催化剂转变为一价，并与另外一分子酯RAE反应转变为初始的二价以及一个自由基R2·。

在该反应中，银纳米粒子的作用如下：1. 通过防止吸附来减缓催化剂分解；2. 使电极电位低于催化剂的分解电位；3. 减慢RAE扩散到电极而分解的速度；4. 提供较低的过电位防止催化剂连续还原。

图4. 反应机理

总结，该工作发现银纳米粒子在电极上的沉积可以促进氧化原因酯与烯烃的sp2-sp3脱羧偶联。通过电化学，SEM方法以及模型反应为这一过程提供了可能的机理。该反应条件温和，官能团耐受性高，被用于多种萜烯类天然产物的选择性合成。该反应的应用极大的简化了这些天然产物的合成过程，为未来萜烯类化合物的大规模应用奠定了一个良好的基础。