北京大学：3D打印制造基于微针的生物传感器，连续血糖监测

颗粒在线讯：糖尿病是一种流行慢性代谢性疾病，具有多种临床表现和并发症，是死亡的主要原因之一。连续血糖监测可加强糖尿病管理，通过及时了解血糖水平波动情况来调整治疗方案，可减少住院次数并节约医疗费用，减少无效药物的使用从而挽救生命。微针系统在糖尿病的持续和实时监测方面有着巨大的前景，其可在不触及痛点的情况下到达真皮，并且可以降低感染的可能性，有着更高的安全性。

持续血糖监测 (CGM) 可以加强糖尿病管理；通过及时了解血糖波动情况来调整治疗方案，该技术可用于减少住院、节省医疗费用、最大限度地减少无效药物利用、挽救生命。汗水、唾液和眼泪是用于无创糖尿病监测的有吸引力的体液，并且已经开发了用于测量这些液体中葡萄糖的各种生物传感装置。然而，从医学角度来看，这些设备可能不适用于糖尿病监测，因为血液中的葡萄糖水平与这些液体中的葡萄糖水平之间的相关性因不同人群样本而异，从而产生不准确的糖尿病监测。间质液 (ISF) 是一种由细胞包围的小体积隔室，可吸收毛细血管中的分子。因此，它包含丰富的生理和代谢信息，并提供对患者健康状态的分子洞察。已经证明 ISF 中的葡萄糖水平与血糖水平具有极好的相关性。已经有几种商业皮下葡萄糖传感器用于连续监测糖尿病，例如 G6（Dexcom，San Diego，USA）、Freestyle Libre（Abbott，Chicago，USA）和 Guardian（Medtronic，Northridge，USA）。这些传感器通常依靠皮下植入长度为数至十毫米的针型生物传感器来连续监测血糖水平约 1 周。然而，这些商业传感器有几个缺点，包括皮肤疼痛、针灸恐惧症和过敏 10,27。因此，非常需要一种克服这些缺点的方法。

近日，北京大学杨莉、崔悦课题组首次展示了集成微针的生物传感器对糖尿病的连续监测。该传感器采用3D打印技术、电镀工艺和酶固定化步骤制造。将该传感器插入小鼠皮肤真皮层，对正常或患有糖尿病的小鼠皮下葡萄糖水平的监测有效准确。实验结果表明，该传感器与商业血糖仪的检测结果水平相当。这项研究工作有望为糖尿病的连续监测和治疗提供有效的途径，同时也为皮下电子设备的基础研究开辟新的道路。

图文导读

图1 基于微针的生物传感器整体方案及材料表征

该工作设计并使用面投影微立体光刻技术打印了9×9的微针阵列，单个微针的结构为锥形。微针阵列确保工作电极和皮肤之间有足够的接触面积，通过减小器件尺寸，形成稳定的传感器-皮肤界面。微针生物传感器采用双电极结构，包括普鲁士蓝涂层的Au工作电极和Ag/AgCl计数器/参比电极。每个电极占据一定的微针阵列，使用磁控溅射在微针表面镀上Au或Ag，Ag/AgCl层由Ag层的氯化作用得到，Au电极上的普鲁士蓝涂层采用电镀工艺制得。最后，将葡萄糖氧化酶固定在传感器的Au工作电极上。

整个生物传感器构建完成后，将微针插入小鼠皮肤真皮层。在皮下葡萄糖的存在下，工作电极上的酶促反应产生H2O2，从而产生电流信号响应。该生物传感器在缓冲溶液、等离子体和模拟ISF中显示出可靠和稳定的葡萄糖检测，微加工和电化学镀步骤使传感器能够线性和灵敏地检测葡萄糖，且检测范围得到拓宽。进一步地，将传感器插入小鼠皮肤真皮层，传感器在小鼠进食或被注射胰岛素的情况下，能够准确地连续实时监测小鼠皮下的葡萄糖水平。

图2 微针阵列传感器的制备工艺及其检测H2O2的性能

图3 生物传感器在不同环境下的选择性和稳定性

图4 采用生物传感器对不同溶液中的葡萄糖进行体外传感

图5 用生物传感器对小鼠皮下葡萄糖进行体内监测

相关论文以题为“Continuous monitoring of diabetes with an integrated microneedle biosensing device through 3D printing”发表于在《微系统与纳米工程（英文版）（Microsystems & Nanoengineering）》期刊上。通讯作者是北京大学公共卫生学院杨莉研究员、北京大学材料科学与工程学院崔悦副教授。

参考文献：doi.org/10.1038/s41378-021-00302-w