上海有机所在铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应方面获进展

　　颗粒在线讯：Z-烯烃片段广泛存在于天然产物和药物分子中。由于大位阻取代基位于双键同侧，Z-烯烃相对于E-烯烃热力学不稳定，因而其高选择性合成颇具挑战性。过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应利用亲核试剂捕获π-烯丙基金属配合物中间体，可以高效构建含有烯烃片段的手性化合物，但该类反应一般经历热力学稳定的syn-π-烯丙基金属配合物，得到末端烯烃或者E-烯烃产物。

　　2021年，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究团队利用“活泼前手性亲核试剂捕获亚稳态anti-π-烯丙基金属配合物”的策略，实现了铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应，高效地构建了一系列含有Z-烯烃片段的复杂手性分子（图1，Science 2021, 371, 380；J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4770.）。在这类反应中，anti-π-烯丙基铱配合物一般被推测为关键的催化活性中间体，对其分离、表征及性质研究具有重要意义。然而，该中间体热力学不稳定，易通过π-σ-π异构化过程转化为热力学稳定的syn-π-烯丙基铱配合物，故其分离表征颇具挑战性。

　　前期研究通过核磁共振磷谱（31P NMR）和高分辨质谱（HRMS）对一类手性磷/烯烃配体衍生的anti-π-烯丙基铱配合物（三氟甲磺酸根为抗衡阴离子）的生成以及异构化过程进行表征，但未能实现该配合物的分离鉴定。近日，科研人员通过向体系中引入强配位的卤离子，提升了anti-π-烯丙基铱配合物的稳定性，实现了一系列anti-π-烯丙基铱配合物的合成，并通过单晶X射线衍射确证了其结构（图2）。同时，核磁共振磷谱表征了anti-π-烯丙基铱配合物向热力学稳定的syn-π-烯丙基铱配合物的异构化过程，并证实了异构化所需的时间长于亲核进攻。这是实现Z式保留的不对称烯丙基取代反应的关键因素。

　　该类anti-π-烯丙基铱配合物可以高效催化一系列吲哚-2-酮衍生的前手性亲核试剂与Z-烯丙基碳酸酯的Z式保留的不对称烯丙基取代反应（图3）。研究发现，使用预先制备的铱配合物能取得与原位生成的铱催化剂相当的收率（81~97%）和选择性（L/B > 19/1，Z/E >19/1，90-94% ee），并将反应时间从2小时到1天，缩短为5分钟到1小时。

　　该研究通过分析anti-π-烯丙基铱配合物（[Ir]/L = 1:1）的几何和电子结构揭示了反应区域选择性的成因（图4）。由于磷配体并不处于烯丙基任何一端（C1和C3）的反位，使得C1–Ir键和C3–Ir键的键长以及Mayer键级基本相同，因此亲核试剂优先进攻位阻较小的C1位。这与文献报道的由同类手性配体衍生的铱配合物（[Ir]/L = 1:2）明显不同。研究进一步使用DFT计算考察了吲哚-2-酮负离子进攻anti-π-烯丙基铱配合物的过渡态，提出了该反应的手性控制模型。　　　　

　　该工作报道了Z式保留不对称烯丙基取代反应中关键的anti-π-烯丙基铱配合物中间体的合成、分离与表征，并探索了其形成、异构化和与亲核试剂反应的机制。在此基础上，研究发展了一类新型的Z式保留不对称烯丙基取代反应，提出了反应区域选择性成因和手性诱导模型。相关研究成果以全文形式在线发表在Nature Catalysis（DOI：10.1038/s41929-022-00879-z）上。这一成果为进一步发展Z式保留不对称烯丙基取代反应、合成手性Z-烯烃奠定了坚实基础。研究工作得到科技部、国家自然科学基金、中国院、上海市科学技术委员会等的支持。

图1.铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应

图2.anti-π-烯丙基铱配合物的合成及表征

图3.铱催化吲哚-2-酮衍生物参与的Z式保留不对称烯丙基取代反应

图4.铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应的区域/对映选择性模型

来源：上海有机化学研究所