中南大学ACS Nano：基于级联纳米酶实现肿瘤微环境的“双因素”调节

颗粒在线讯：如今，鉴于纳米酶和肿瘤微环境（TME）之间存在着不可忽视的相互作用，一些新兴治疗策略利用酶作为治疗剂以减缓肿瘤乏氧水平，最终提高治疗效果。纳米酶作为下一代人工酶，在相对苛刻的环境中具有更高的稳定性和耐用性，能够为克服癌症带来更好的机会。目前，人们更是提出了级联纳米酶系统，通过整合多功能的酶活性来治疗包括癌症、炎症以及伤口愈合在内的多种疾病。而通过将纳米酶策略和声动力疗法（SDT）相结合，更是被期望实现肿瘤微环境的“双因素”调节，从而发挥协同抗癌效应。

近期，中南大学刘又年、邓留等人设计开发了一种多功能平台（HABT-C），其具有内生性的多酶仿生活性，可用于声动力学治疗以实现对肿瘤免疫抑制性的逆转和缓解肿瘤微环境中的乏氧。研究显示，HABT-C纳米颗粒表现出了三酶活性，从而可作为自级联纳米酶产生氧气和活性氧，不仅能环境肿瘤乏氧还能放大声动力治疗效力，为实现高效抗癌提供了新的思路。相关工作以“A Cascade Nanozyme with Amplified Sonodynamic Therapeutic Effects through Comodulation of Hypoxia and Immunosuppression against Cancer”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

一、级联纳米酶

HABT-C级联纳米酶的制备如图1所示，首先均一的空心白色二氧化钛作为前驱体由硼氢化钠进行还原得到黑色的二氧化钛。随后，金被沉积到黑色二氧化钛表面、并在氢气气氛下进行烧结形成金纳米颗粒修饰的空心黑色二氧化钛纳米球HABT。最后，HABT在进一步利用碳纳米点和透明质酸进行功能化，从而制成具有靶向功能的级联纳米酶HABT-C@HA。结构表征显示，HABT-C@HA具有介孔结构，可改善空腔的形成条件，更有利于活性氧ROS的传输。

图1 HABT-C@HA的制备及治疗示意图

通过检测pH值变化，研究发现这一纳米材料还具有类葡萄糖氧化酶活性，可催化葡萄糖形成葡萄糖酸；同时，HABT-C@HA还能催化过氧化氢产生氧气，表现出过氧化氢酶特性；此外，二氧化钛的存在还能进一步将过氧化氢催化分解成羟基自由基这一活性氧，从而表现出过氧化酶性质。因此，HABT-C@HA不仅具有HA的靶向肿瘤细胞的能力，还能表现出葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶等三种类酶活性。

二、双因素调节肿瘤微环境

HABT-C@HA不仅能够通过多酶活性级联产生氧气以克服肿瘤乏氧，还能为ROS提供足够的氧气来源以杀伤肿瘤细胞。更加重要的是，二氧化钛晶格中的富电子位点能够有效减少水和氧气在表面的吸附能，从而更有利于活性氧的产生。同时，体外和活体实验均表明肿瘤微环境触发的级联反应能够强化超声辐照下产生的ROS，最终达到放大声动力学治疗的效果。

图2 RNA-seq分析

不仅如此，研究还利用RNA-seq在基因水平分析了临床数据，揭示了HABT-C@HA可以激活免疫系统及其负相关因子（如MPP2和BHLHE40）（图2），从而提升免疫浸润情况以逆转肿瘤免疫抑制性，进一步证明了HABT-C@HA具有临床转化的价值。

文献链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.1c07504