人工合成牛胰岛素及其历史地位评价

然而，谁也没有想到，经过6年多的艰苦工作，中国科学院生物化学研究所等单位共同迈出了关键的一步：人工合成结晶牛胰岛素实验成功。这是当时人工合成的具有生物活力的最大的天然有机化合物。这一天是1965年9月17日，中国成为第一个合成蛋白质的国家。这一天无疑是值得我们铭记的！值得我们骄傲的！但是这个课题项目的完成过程却充满了困难和坎坷，并不亚于原子弹和氢弹的研究。尤其是当时我国生命科学才刚刚开始发展，还很不成熟的情况下，完成了这样一个具有世界性影响力的课题，无疑是值得我们好好探究和挖掘的。那么让我们来回顾一下整个人工合成牛胰岛素课题的进程吧：

1958年12月底，我国人工合成胰岛素课题正式启动。课题启动后，中国科学院生物化学研究所考虑到工作难度、工作量问题，先后请求与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。北京大学同意了加入合作，抽出了人员来参与研究。北京大学的邢其毅教授、张滂教授和陆德培等4位青年教师、季爱雪等4位研究生一起，带领有机专业的十多名应届毕业生展开研究；上海生化所则建立了由邹承鲁、钮经义、曹天钦、沈昭文等人分别负责的5个研究小组，他们也各带了一批年轻的科研人员，分头探路。由此，这场人工合成胰岛素的奋战，也被称为“大兵团合作”。后来，经过上海生化所所长王应睐的提议，这种费钱、费力而不讨好的合作研究方式告一段落。

当时的蛋白质研究正是世界生物化学领域研究的热点，甚至被视作“破解生命之谜的关节点”。作为蛋白质的一种，胰岛素由胰腺的胰岛乙细胞分泌，由A、B两条肽链，共26种51个氨基酸组成。虽然看上去只有26种，而且一共只有51个氨基酸，应该是比较好合成的，但是难度就在于这51个氨基酸的分布和排列，如何构型。这些都是极为繁杂和具有挑战的。为此，我国的研究人员把这个复杂的步骤拆分出三块来，概括起来，整个研究过程其实可以分成三步：第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们重新合成为胰岛素，研究小组在1959年突破了这一关，重新合成的胰岛素是同原来活力相同、形状一样的结晶；第二步，合成胰岛素的两条链后，用人工合成的Ｂ链同天然的Ａ链相连接——这种牛胰岛素的半合成在1964年获得成功；第三步，经过考验的半合成的Ａ链与Ｂ链相结合。这样在工作量上虽然大大增加，但是51个氨基酸的排布被拆分成十几个十几个这样子的氨基酸排布，这无疑是大大降低了合成的难度。

纵然如此，整个实验还是有一些难点和障碍，其中如何将A链和B链组合起来就是一个问题。为此，研究人员将重点放在了解决“如何使A链和B链通过氧化重新组合起来”上。参与当时课题实验的邹承鲁院士分析道：“胰岛素是由两对二硫键联结的两条肽链组成的。除链间二硫键外，在A链上还有一对链内二硫键。因此，在工作初期，曾考虑了三种合成方案以供选择。其中最为现实可行的方案是分别合成A链和B链，然后通过巯基的氧化使两条链正确组合。当时我的任务是摸索胰岛素分子先经过还原、分离纯化之后的A链和B链是否能通过氧化重新组合形成天然的胰岛素分子。这一问题是胰岛素人工全合成成功的关键。”为了氧化被还原的肽段，研究组人员历经艰辛，最终发现了不使用氧化剂而使氧化反应在低温下由空气缓慢完成的方法。这使肽链获得10％的活力恢复，由于肽链能以不同比例组合，巯基间形成二硫键的可能性是数不胜数的，在理论上应该说是无穷的。因此所得的10％的产率大大超过了巯基间随机配对可能得到的产率。其结果暗示着胰岛素的天然结构是其所有可能结构中最稳定的一个。接下来便是具体合成两条肽链了，尽管当时已有了一些保护基团和去除这些基团的方法，但每种蛋白都有其独特的性质，具体问题需具体对待，因此肽链的合成远非是一种成熟的常规的技术，对活泼的侧链基团而言，必须小心地保护它们以防它们参与肽链的延伸反应而形成分叉的肽链。但在必要时，却又要去掉这些保护基团，才能成功地合成所需的胰岛素肽链。因此这又是一个难点，但是研究小组最终还是攻克了这一难关。最后，通过小鼠惊厥实验证明了纯化的人工合成胰岛素确实具有和天然胰岛素相同的活性。

合成过程中，研究人员向人工合成的牛胰岛素中搀入了放射性14C作为示踪原子，与天然牛胰岛素混合到一起，经过多次重新结晶，得到了放射性14C分布均匀的牛胰岛素结晶，证明了人工合成的牛胰岛素与天然牛胰岛素完全融为一体，它们是同一种物质。随后，由中国科学院生物生化研究所副所长曹天钦主持起草了论文，将这一重要科学研究成果首先以简报形式发表在1965年11月的《中国科学》杂志上，1966年4月，全文发表。以上就是整个牛胰岛素合成的过程，看似简单，实则非常艰辛。

谈到整个牛胰岛素的合成在中国科技界的地位，其意义当然是极为重要。在最近的新中国六十周年科技大事件评选中，牛胰岛素的合成成为了新中国四大发明之一。仅次于袁隆平的杂交水稻和汉字激光照排，前两项发明是具有划时代意义，并且应用相当广泛，许多普通百姓都知道这两项发明。而牛胰岛素的合成则完全是学术上的巨大成功，在整个生物科学领域和世界性的范围内都有重大的影响。人工牛胰岛素的合成，标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途中，迈出了关键性的一步，其意义与影响是巨大的。这是人类有史以来第一次人工合成有生命的蛋白质。

但是，虽然牛胰岛素的人工合成具有重大的学术价值和意义，可是其应用性并不广泛，实际使用价值也不高。担任过人工合成胰岛素课题北大研究组长张滂甚至认为“人工合成胰岛素没有任何应用价值，人工合成的价格很贵，而今用的胰岛素都是用生物方法合成。”那么为什么这样一个应用基础薄弱的学术成果却能在民间有巨大的影响力呢？这不得不提及本次成果与诺贝尔奖的渊源，可以说人工合成牛胰岛素是中国人在科学学术上离诺奖最近的一次。不但在当时寄予了很多人们的希望，直到现在还是依旧有很多人讨论合成牛胰岛素这一重要成果为何与诺奖擦肩而过。本文也结合当时的历史背景在这里分析一下为何牛胰岛素合成最终未能获得诺贝尔奖的一些原因。

对于没有拿到诺奖的原因，现在在众多说法中颇有影响力的是：每次诺奖最多只能授予三人，但中国一下子报了十几个，平衡了半天至少也得上四人，所以就没有得奖。于是多少年来国人对此“痛心疾首”。但是，首先事实的确是如此么？其次，撇开其他因素，这项研究工作真的有资格拿到诺贝尔生理学或医学奖或者化学奖吗？我觉得可以从以下几个角度上去分析：

其一，从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由58个氨基酸残基组成的多肽。在中国化学家把它人工合成出来之前，美籍化学家Vincent du Vigneaud已经在世界上第一个合成出了一种由8个残基组成的，具有生物活性的多肽——催产素。与Vincent du Vigneaud相比，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新，所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！反之，美国化学家Robert Bruce Merrifield由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学上是一个重大的突破，所以他获得了1984年的诺贝尔化学奖。由此可见：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。

其二，从生理学的角度上来讲，牛胰岛素也不是第一个人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰岛素和催产素分子量大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽也陆续被人工合成出来了。所以合成牛胰岛素并不是说前无古人，后无来者，它的重要性还没有达到必须授予诺贝尔奖的地步。

第三，从当时的背景上来看，毕竟是处于“文革”期间，真正的科学研究被压制，许多科学研究工作者们收到牵连。但这并不妨碍当时的领导利用胰岛素合成在西方的名气大做文章。有些从未参与胰岛素具体工作的人自己挤到前面，或被领导推至前台。举个例子，1973年，中国与美国的互访成为可能。同年，一个生物化学家代表团访美。当年的胰岛素协作组长，此时在名义上仍是上海生物化学研究所所长的王应睐教授被任命为副团长，而一个在胰岛素化学合成即将结束时才刚毕业参加工作的人，由于某些原因，被指定担任团长。可以说当时人人都想参与进来，各种利益错综复杂，这也是妨碍此项工作获得诺贝尔奖的关键。

当然以上几点也只是一个猜测和分析，关于最终未能获得诺贝尔奖，北大研究组长张滂教授也曾解释，“中国没有因人工合成胰岛素获得诺贝尔奖，不过也没有其他国家因为合成胰岛素而获奖。”这句话可谓是一语中的，诺贝尔奖的要求之一是“必须完全创新”，而人工合成牛胰岛素的研究中，合成技术是已知的、没有创新的方法，自然无缘诺贝尔奖。

以今天的眼光回望，或许这项研究被赋予更多的是象征意义。但是我们依旧无法否认人工合成胰岛素在新中国科技史上的地位，它不仅仅是最接近诺贝尔奖的一项成果，是生命科学史上的一个里程碑，更重要的是在当时的历史条件和背景下，这样一个科学项目的成功带给人民群众的信心并传播了科学的影响力。最终使得在那个动荡的十年，中国的科学研究还是得以延续和进步，从而为之后我国的生命科学领域乃至整个科学研究奠定了基础。

参考文献

[1]陈江：中国在60年代的人工合成牛胰岛素研究没有获得诺贝尔奖的真正原因 / 方舟子的博客http://blog.sina.com.cn/fangzhouzi 

[2]邹承鲁：关于人工合成胰岛素的回忆 / http://www.bioon.com/biology/Class422/950.shtml

[3]新中国科技60年 /《环球科学》/ 中国科技报研究会 2009年第10期

[4]薛攀皋: 关于向诺贝尔奖委员会推荐我国人工合成牛胰岛素成果的历史真相

http://hi.baidu.com/antipseudoscience/blog/item/83648e8fabb893fa513d92d8.html

[5]百度百科 / http://baike.baidu.com/view/275376.htm?fr=ala0

本文系颗粒在线转载于网络，原文出自：施雨，生命科学学院生命科学，人工合成牛胰岛素及其历史地位，2014年03月04日。