制剂工艺中的粉体性质、粉碎技术和过程监测

颗粒在线讯  2021年7月23日，由中国粉体网主办的“2021粉体技术在药物固体制剂中的应用”于上午8:30准时开始。来自沈阳药科大学的崔福德教授、石家庄沃广科技有限公司的刘二虎高级工程师、以及天津中医药大学的李文龙副研究员分享了精彩报告。

众所周知，药物本身的理化性质是影响药物溶出的重要因素，同时制剂的处方、工艺等也会对药物溶出造成不同程度的影响，从而影响药物的体内吸收过程。而原辅料粉体制备、选择合适的粉碎设备、生产工艺、过程检测等环节都是制药行业的重要环节。

制药界的老前辈崔教授带我们回顾了粉体的基本概念与基本性质。制备工艺选择主要依据：①药物的稳定性②原辅料的基本性质。然后从整个制粒压片工艺流程（粉碎－过筛，混合，制粒，压片等）为我们详细解说原辅料粉体性质对药物产品质量的影响；制粒作为片剂生产的关键技术，制粒的成败不仅影响物料的流动性，而且影响压片过程的顺利进行，如出现粘冲，裂片，含量不均等不良现象发生。换句话说，粉体性质的变化直接影响固体制剂产品质量和制剂过程的顺利进行。根据药物的性质与产品质量的要求选择适宜功能辅料，有效利用辅料的粉体性质是保证固体制剂的产品质量，制剂过程顺利进行的关键。

（图片来源：原辅料的粉体性质对固体制剂的制备过程及产品质量的影响ppt）

药物有效成分颗粒形态对药效有至关重要的作用，所以药物粉碎工艺是整个固体制剂生产工艺中重要环节之一。据石家庄沃广科技有限公司刘工程师介绍，目前，对于固体制剂的粉碎工艺，有两个问题值得深入研究：第一个是特性问题，不同的产品对粒径要求不同，需要根据药品生产工艺选择适合该品种的粉碎设备；

（图片来源：粉碎技术在固体制剂中的应用ppt）

第二个是共性问题，粉碎工艺是最容易产尘的工艺步骤，密闭粉碎解决方案是当前最迫切的需求。目前国内大多数制药企业，粉碎投料多是暴露环境下的投料，用塑料袋收料，不能完全密封，尤其是折叠位置容易泄露，漏一点缝隙就会冒粉尘。对于有毒有活性产品来说，粉碎工艺的密闭性就显得尤为重要。

（图片来源：粉碎技术在固体制剂中的应用ppt）

从批量生产转向连续生产，是制药生产随工艺变革发展的趋势。传统离线测试技术无法满足连续生产对于实时监控药物的关键质量属性的要求。从2004年，美国FDA提出过程分析技术(PAT)以来，已经开发了很多PAT来实时监测制粒过程，并提供关于颗粒关键质量属性（CQA）以及制粒终点的信息。李文龙副研究员介绍了常用的制粒技术（干法制粒和湿法制粒）及新发展的制粒技术，这些制粒技术为连续制药发展和提升药物质量提供新支持。

（图片来源：药物制粒过程在线检测技术研究进展及相关思考ppt）

粒度是颗粒最重要的特性之一，颗粒粒度分布是制粒过程中的一个关键的质量属性，会影响颗粒的流动性和可压性等PSD。不同的颗粒尺寸对应不同的颗粒体积，会影响最终制剂的质量和含量均匀性。PSD可以通过FBRM和SFV直接预测。根据颗粒CQA检测指标，可以分为单CQA过程分析技术和多CQA过程分析技术。对于要求检测粒径或水分的工艺，可以采用单CQA过程分析技术；如需在线检测水含量、粒度分布、原料药固体和制粒过程终点等多应用时，就需要采用多CQA过程分析技术。

（图片来源：药物制粒过程在线检测技术研究进展及相关思考ppt）

在制药工艺过程中，制粒的工艺参数和材料属性的数量是非常多的，所以不存在通用的过程分析技术。因此，在制定过程监控策略时，必须综合考虑不同制粒技术过程特性和过程分析技术能力。PAT工具能够在制粒过程中产生大量适用的数据，结合其他PAT工具进行有效的过程监控，有利于对制粒过程进行全面的设计、分析和控制。但是，现有方法存在许多缺点和局限性，需要技术人员结合实际生产工艺进行大量的研究和开发，方能实现PAT技术准确预测终端产品的质量属性。随着新GMP的推进，对制药企业的全产业链、全生产过程、生产环境、药品质量检测评价等各方面要求更加严格，过程分析成为药物分析的一个重要内容。

过去，很多人说起国产药、进口药，会认为有质量之别。如今，大量中国药物已经与世界先进水平一致。这亮丽成绩的背后，离不开无数制药人的努力和国家政策的支持。原辅料粉体制备、粉碎技术、过程检测技术等作为制药创新的重要组成部分，中国创新正越来越多地走向世界。

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