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2021-04-07
肿瘤耐药是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一，限制了癌症药物的选择和使用。耐药性肿瘤细胞主要通过细胞膜表面的药物外排泵（P-gp）将化疗药物外排，虽然直接抑制药物泵的外排功能是解决这一耐药机制的一种方案，但是现有策略往往忽视了药物泵在保护正常组织免受有毒异物的侵害以及广泛分布的内源性代谢物的伤害作用。例如，药物外排泵是血脑屏障（BBB）和肠道的主要保护机制，可以帮助避免任何有毒物质进入大脑和血液系统（图1）。因此，如何选择性的抑制肿瘤细胞膜上的药物外排泵，对解决肿瘤耐药性具有重要意义。
针对上述难题，国家纳米科学中心研究员王海和马里兰大学教授何晓明合作，设计制备了基于碳纳米洋葱和氧化硅杂化纳米材料，并在其表面修饰褐藻素，通过该载体同时携带化疗药物和药物外排泵抑制剂，实现耐药性肿瘤细胞的逆转，避免对正常组织保护能力的干扰。相关研究成果以Carbon nano-onion-mediated dual targeting of P-selectin and P-glycoprotein to overcome cancer drug resistance为题，发表在Nature Communications上。
该研究中，研究人员首先利用纳米药物表面褐藻素定点靶向肿瘤微环境中血管组织高表达的P-selectin蛋白，并在普通2D培养血管内皮细胞、模拟活体血液流动的微流体器件和3种不同小动物肿瘤模型上进行验证，明确了该纳米药物靶向肿瘤血管的能力。然后，利用碳纳米洋葱的光热转换能力，通过激光来控制、释放与药物泵竞争性结合的抑制剂，抑制其药物外排功能从而逆转肿瘤细胞的耐药性。研究人员在两种耐药性肿瘤模型（NCI/ADR-RES和A2780ADR）中发现该纳米药物可有效协助化疗药物与其靶点的结合，避免被外排出肿瘤细胞。进一步在活体小动物水平上，也明确了该纳米药物具有有效逆转肿瘤细胞耐药性的能力，可达到良好的治疗效果。
马里兰大学本科生Yutong Liang和国家纳米中心特别研究助理印悦博士为论文的第一作者，王海和何晓明为论文的通讯作者。
通过靶向肿瘤血管和药物外排泵实现克服肿瘤抗药性的工作机理示意图
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